（三）制剂处方工艺研究

了解合成多肽的物理化学稳定性和生物学稳定性对选择适宜的剂型和合理的处方、制备工艺有重要作用。在进行多肽药物的制剂处方工艺研究时，了解原料药的色泽、pH、pI、比旋度、立体化学、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化或水合状态等，特别是原料药在固态和/或溶液状态下（不同pH）在光、热、湿、氧等条件下稳定性情况等信息是十分必要的。另外，多肽药物的空间结构与生物活性密切相关，任何导致多肽折叠结构解体或松散以及损害立体结构的因素都会影响其生物活性，在处方工艺研究时对这些因素需要有全面的了解。

1、剂型的选择

对于全新结构多肽药物的剂型开发，或者对已上市多肽制剂改变剂型时，全面研究并分析药物的物理化学稳定性和生物学稳定性对于选择合适的剂型是十分重要的。

与其他化学药物相比，合成多肽药物多具有以下特点：（1）稳定性差,包括存在化学和构象不稳定性；（2）易被胃肠道中的蛋白质水解酶降解；（3）体内生物半衰期短，被快速消除或降解；（4）脂溶性差，不易通过生物屏障等。因此，多肽药物通常选择注射途径给药，主要剂型为冻干粉针剂和注射液。对于研究结果显示药物在溶液状态下不稳定的，不宜选择注射液等液体剂型。

对于需频繁注射给药的合成多肽药物，存在患者使用不便、顺应性差等问题，选择适宜的非注射给药途径也是此类制剂的研究热点，目前研究最多的主要有鼻腔给药、肺部给药、经皮给药和口服给药等。同时，为了减少给药次数，也可考虑采用缓释或控释技术，使药物在给药部位缓慢释放，达到理想的治疗效应。

2、处方筛选及工艺研究

合成多肽药物处方筛选及工艺研究的重点是通过选择适宜的处方和工艺条件，保证药物的物理化学稳定性和生物学稳定性。

处方筛选通常通过选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物学稳定性。通过前期的研究工作，详细了解外界条件(如pH、温度、光照、氧浓度等)对多肽稳定性的影响，已基本可以确定引起某一多肽药物不稳定的主要因素。在处方设计中，通过使用适宜的辅料来提高多肽药物制剂的稳定性是目前的主要方法，尽管使用添加剂可以提高多肽药物稳定性的机制还不十分清楚。对于多肽药物的二级或三级结构可能对药物生物活性产生直接影响的，选择适宜的辅料可能会保证药物空间结构更加稳定。研究中首先需注意多肽药物和辅料相容性的考察，可参照《化学药物制剂研究技术指导原则》等进行。在此基础上，处方筛选可通过设计相应的试验进行，重点考察不同处方下药物的有关物质变化和活性的改变。例如，对于制剂pH变化可能引起多肽凝聚沉淀，使药物变性失去生物活性的，可以考察不同pH值的系列处方，或添加不同稳定剂（如抗氧剂）的处方，在不同条件下降解产物和活性等的变化情况。

多肽药物生产过程可能会对其稳定性和制剂质量产生影响，这些因素包括pH、热处理环节、冻干环节和剪切力、压力等，需注意对影响多肽药物稳定性的生产过程因素进行深入的研究。由于多肽药物特殊的理化性质，无菌制剂一般不采用终产品热压灭菌的生产工艺，多数情况下采用膜过滤的无菌生产工艺。

对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品进行影响因素试验，重点考察药物物理化学稳定性和生物学稳定性，筛选出相对满意的处方。同时，制剂处方和制备工艺也需根据后期临床试验的需求和临床试验结果进行相应的调整。

目     录

一、前言

二、合成多肽药物药学研究的基本考虑

三、合成多肽药物药学研究的主要内容

（一）制备工艺研究

（二）结构确证研究

（三）制剂处方工艺研究

（四）质量研究与质量标准

（五）稳定性研究

四、名词解释

五、参考文献

六、著者