（四）质量研究与质量标准

1、质量研究

（1） 原料药的质量研究

合成多肽原料药的质量研究除参考一般化学药物的研究思路进行常规项目的研究外，还应根据合成多肽的结构特征、制备工艺特点和生物学特点等进行针对性的研究，研究项目一般包括：外观性状、理化常数、鉴别、氨基酸组成分析、水分、反离子含量、纯度、有机溶剂和反应试剂残留量、生物学安全性检查、含量和/或活性效价测定等。检测方法研究和验证的基本思路和要求与已颁布的相关技术指导原则相一致。

对于合成多肽药物，除常规项目外，理化常数一般需要关注其比旋度、等电点（pI）、溶解性（主要为水和缓冲液中）等。

一般而言，多肽药物的常规检查项目与其它化学药物相同。此外，与多肽药物的结构及合成特点相关的一些检查项目，例如氨基酸组成分析、反离子（例如三氟醋酸或醋酸根）含量、反应试剂残留量（例如从树脂上裂解多肽使用了氢氟酸，需要检查氟化物残留量）等，则需要在原料药质量研究中予以重视。

相关肽检查（或称有关物质检查）是反映多肽化学纯度的重要指标之一，根据多肽的理化性质、分子大小，可选择合适的色谱、电泳等方法进行。短肽可参考一般化学药品有关物质检查的研究思路选用适宜的方法；长肽的有关物质检查方法除常见的RP-HPLC外，还可考虑使用高效离子交换色谱（HPIEC）、毛细管电泳技术等，非解离条件下的高效分子排阻色谱（HPSEC）、聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）以及激光散射粒度测定等技术可用于聚合体/低聚体的检查。有关物质检查的方法学验证应能证明所采用的方法可以有效分离目标多肽与工艺杂质（例如缺失肽等）、降解产物（例如二硫键交换或氧化产物等）、聚合物等。一般应考察两种以上不同原理的方法，高效液相色谱法至少应包括一种梯度洗脱方法，并采用多肽粗品和强制降解试验等对方法的专属性等进行考察、对比，此外还应注意研究多波长检测的结果并选择合适的检测波长等。

合成多肽因结构特征不同于通常的小分子化学药品，纯度检查有时难以从根本上有效控制产品安全性，需要进行必要的生物学安全性检查（如过敏试验、降压物质、升压物质、异常毒性等）以全面控制产品质量、保证安全性。此外，根据产品具体情况，对于长肽，有时尚需进行免疫原性或抗原活性等生物特性的研究。

含量测定是评价多肽质量的重要指标之一，理化方法测定其含量时称为“含量测定”，生物学方法或酶化学方法测定其效价时称为“效价测定”。对于短肽，理化方法测得的含量可以反映其有效程度时，首选简单、通用的含量测定方法；对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽，需进行生物学方法或酶化学方法测定药物活性（效价）的研究，包括含量与活性的关系、相应的方法学验证等。

（2）制剂的质量研究

合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照《化学药物质量标准建立的规范化过程指导原则》、《化学药物制剂研究指导原则》等相关内容，根据合成多肽的具体特点，在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、处方工艺以及临床使用特点，重点研究所用辅料和制剂工艺对产品质量的影响、制剂辅料和制剂产生的降解产物对检测方法的影响以及与剂型相关的质量要素。研究项目一般亦应包括性状、鉴别、检查（安全性、均一性、纯度要求与有效性指标等）、含量或效价测定等几个方面。

2、质量标准

合成多肽药物质量标准的制订原则、要求与《化学药物质量标准建立的规范化过程指导原则》是一致的。即，在系统的质量控制研究基础上，充分考虑药品安全、有效、质量可控的要求，以及生产、流通和使用等环节的影响，确定能够揭示、控制药物内在品质的检测项目、分析方法和限度要求，如原料药质量标准应包括氨基酸组成、等电点、中长肽的肽图等。合理可行的质量标准应能有效控制产品质量以保证临床用药的安全性和有效性，并有效地控制药品批间质量的一致性。相关质控项目的限度确定也应参考相关的指导原则，例如对于有关物质检查限度的确定可以参考《化学药物杂质研究技术指导原则》、已有国家药品标准的品种同时还可参考《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》等的原则性要求，并结合产品本身的特性及临床使用情况，视具体情况而定。

随着药物研发进程的深入，研究数据积累的不断丰富、方法学研究的完善和药物研究技术的不断发展，质量标准在不同研究阶段需要不断修订和完善。

目     录

一、前言

二、合成多肽药物药学研究的基本考虑

三、合成多肽药物药学研究的主要内容

（一）制备工艺研究

（二）结构确证研究

（三）制剂处方工艺研究

（四）质量研究与质量标准

（五）稳定性研究

四、名词解释

五、参考文献

六、著者